Trisomia 9 Mozaikowa
Mozaicyzm trisomii dziewiątego chromosomu u dwóch pacjentek z zespołem wad wrodzonych i upośledzeniem umysłowym
Stoll, D Chognot, A Halb, J C Luckel
Opisujemy przypadek dwóch dziewczynek z mozaicyzmem trisomii dziewiątego chromosomu. Diagnoza kliniczna obejmuje upośledzenie umysłowe i opóźnienie wzrostu, dysmorfię twarzy, opóźnione kostnienie, pojedynczą bruzdę dłoni, refluks żoładkowo-przełykowy u jednej z pacjentek i wady komór i przegrody międzyprzedsionkowej u drugiej pacjentki. Te wyniki badań porównywane są do innych opisywanych w literaturze przypadków trisomii dziewiątego chromosomu.
Aberracje chromosomowe są najczęstszą przyczyną zespołów wad wrodzonych/upośledzenia umysłowego (MCA/MR). Przypadki pełnej trisomii dziewiątego chromosomu zwykle nie przeżywają, ale przypadki mozaicyzmu dziewiątego chromosomu były opisywane w literaturze, kilkukrotnie z podobnym fenotypem, na który składały się upośledzenie umysłowe i wzrostu, wrodzone wady serca oraz anomalie moczowo-płciowe, twarzoczaszkowe i szkieletowe. W tej pracy opisane zostały dwie pacjentki z mozaicyzmem trisomii dziewiątego chromosomu cierpiące na MCA/MR.
Opisy przypadków
Przypadek pierwszy
Noworodek płci żeńskiej urodził się w 1991 roku, trzy tygodnie przed terminem porodu, ciąża 8 poród 4, ciężarna rasy białej. Dwóch braci w wieku dwudziestu ośmiu i dwudziestu czterech lat oraz jedna siostra w wieku osiemnastu lat są normalni. Wywiad położniczy matki zawierał poronienie w połowie trzeciego miesiąca ciąży, noworodka urodzonego w terminie, drugie poronienie w połowie trzeciego miesiąca ciąży, probantkę, trzecie poronienie w połowie trzeciego miesiąca ciąży. Ojciec, urodzony w 1943 roku, matka urodzona w 1945 roku, oraz rodzeństwo probantki są zdrowi. Przez dwa lata depresji matki leczono fluoksetyną (nazwa handlowa Prozac), podawano ją też przez cały okres ciąży. Rodzice odmówili prenatalnej diagnostyki kariotypu.
Poród przebiegał bez komplikacji, waga urodzeniowa wynosiła 2440 g, długość dziecka - 44 cm, obwód głowy - 32,5 cm. W skali Apgar w pierwszej i piątej minucie probantka dostała 10 punktów. Zauważono szereg cech dysmorficznych.
Po raz pierwszy badaliśmy pacjentkę w naszej poradni genetycznej w wieku ośmiu miesięcy ze względu na zbyt wolne przybieranie na wadze i opóźnienie rozwojowe. Waga (5000g), wzrost (58,5 cm) i obwód potyliczno-czołowy (39 cm) były poniżej trzeciego percentyla. Kamienie milowe rozwoju były na poziomie trzeciego miesiąca. Zauważono szereg cech dysmorficznych (rys. 1), m.in. duże czoło, hyperteloryzm z krótkimi, opadającymi do dołu szparami międzypowiekowymi, obustronne zmarszczki nakątne i szeroki mostek nosowy, wystającą, cienką górną wargę; wysoko sklepione podniebienie (forma mikrorozszczepu podniebienia), hipoplazję żuchwy (mikrognację) oraz nisko osadzone, obrócone do tyłu uszy. Szyja była krótka, z fałdami nadmiarowej skóry z tyłu. Kontury klatki piersiowej były w normie z hipoplastycznymi, szeroko rozstawionymi sutkami.
Obustronnie obecne były: pojedyncza bruzda dłoni i klinodaktylia małego palca. Świst krtaniowy obecny był od urodzenia. Wiek kostny był opóźniony (6 miesięcy). Ultrasonogram przezciemiączkowy i badanie za pomocą tomografii rentgenowskiej wykazały korową i podkorową atrofię. Zdjęcia rentgenowskie wykazały refluks gastroenterologiczny. Wynik laryngoskopii był prawidłowy. Potencjały wywołane słuchowe i wzrokowe były prawidłowe.
Przypadek drugi
Pacjentka urodziła się po trzydziestu siedmiu tygodniach prawidłowej ciąży, ciąża pierwsza, poród pierwszy, trzydziestoletniej, normalnej matce. Trzydziestoletni ojciec był także normalny. Rodzice nie byli spokrewnieni. Poród przebiegał bez komplikacji, masa urodzeniowa wynosiła 2470 g, długość 47 cm, obwód głowy 32 cm. W skali Apgar pacjentka otrzymała 10 punktów. Zauważono szereg cech dysmorficznych (rys. 2), takich jak wąskie skronie, małe szpary międzypowiekowe, bulwiasty nos, wysoko sklepione podniebienie, długa rynienka podnosowa, hipoplazja żuchwy oraz nisko osadzone, obrócone do tyłu uszy. Nieprawidłowości kostne także były obecne, między innymi zdeformowane dłonie (obie) z nieprawidłowościami budowy łokcia, deformację kości klinowatych, niewystarczająco zmineralizowane kości i opóźnienie kostnienia. Szmery sercowe i świst krtaniowy obecne były od urodzenia. Prawa dłoń miała obecną pojedynczą bruzdę. Obustronna nieobecność c na odciskach palców.
Kamienie milowe rozwoju były opóźnione. Pacjenta w wieku sześciu miesięcy nie umiała podnieść głowy.
Wyniki cytologiczne
Kultury komórek krwi żylnej były hodowane przez siedemdziesiąt dwie godziny, z użyciem standardowej metody. Kariotyp limfocytów wskazywał na dwie linie komórek, jedną z prawidłowym kariotypem, drugą z czterdziestoma siedmioma chromosomami, w tym trzema chromosomami dziewiątymi. Po analizie stu komórek o prążkach RHG i QFQ, stosunek komórek o kariotypie 46,XX i komórek o kariotypie 47,XX,+9 wynosił odpowiednio 72% i 28% dla przypadku pierwszego i 86% i 14% dla przypadku drugiego. Kariotypy rodziców przypadku pierwszego i drugiego były prawidłowe.
Wyhodowano kultury fibroblastów obu pacjentek. Stosunek komórek 46,XX i 47,XX,+9 wynosił odpowiednio 88% i 12% dla przypadku pierwszego o 82% i 18% dla przypadku drugiego. Niestety linie komórek obu pacjentek są niedostępne.
Wyniki badań laboratoryjnych
Zdjęcia rentgenowskie układu kostnego i badanie ultrasonograficzne serca były prawidłowe przypadku pierwszej pacjentki. W przypadku drugiej pacjentki badania ultrasonograficzne serca wykazało duży ubytek przegrody międzykomorowej (VSD) i mały ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD). W przypadku obu pacjentek tomografia komputerowa mózgu, badanie okulistyczne, badanie pniowych potencjałów wywołanych słuchowych, badanie ultrasonograficzne nerek, badanie aminokwasów, poziom elektrolitów, kreatyna, poziom kwasu mlekowego i pirogronowego były prawidłowe.
Dyskusja
Trisomia dziewiątego chromosomu jest rzadka wśród żywo urodzonych noworodków ale częsta wśród poronionych płodów. Objawy trisomii dziewiątego chromosomu w dwudziestu opisanych w literaturze przypadkach, w większości mozaicyzmu, zostały zebrane w Kaminker et al.
Kliniczne objawy mozaicyzmu dziewiątego chromosomu zebrane zostały w tabeli. Najbardziej popularnym objawem stwierdzonym w piętnastu przypadkach było wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, opóźnienie wzrostu i psychomotoryczne, małogłowie, nieprawidłowe rozszerzenie szwów czaszkowych, głęboko osadzone oczy, krótkie szpary międzypowiekowe, małoocze, nos o szerokiej podstawie i bulwiastym czubku, nisko osadzone, zniekształcone uszy, małe usta, wysoko sklepione podniebienie, wrodzone wady serca (najczęściej VSD), nieprawidłowości kostne (hipoplastyczne bądź nieobecne kości, przemieszczenie żuchwy lub zniekształcenie zgięcia), nieprawidłowości moczowo-płciowe (hipoplastyczne narządy płciowe, wnętrostwo, torbielowatość nerek, wodonercze) i nieprawidłowości budowy mózgu. Większość przypadków miała problemy neurologiczne, trudności z przybieraniem na wadze i wcześnie umierała.
Przypadek opisany w Kaminker et al jest o tyle ciekawy, że nie zaobserwowano u niego głównych objawów klinicznych trisomii dziewiątego chromosomu i ze względu na obecność ciężkiej deformacji twarzy (brak nosa i nozdrzy).
Porównanie wyników dotyczących mozaicyzmu trisomii dziewiątego chromosomu z tymi opisywanymi w trisomii pełnej w Kaminker et al, wskazuje na to, że oba fenotypy są podobne. Różnorodność kliniczna może być spowodowana różniącym się stopniem mozaicyzmu i różnicami w umiejscowieniu dotkniętych tkanek. Pacjentka z przypadku drugiego, która miała mniej trisomicznych komórek wśród limfocytów, była bardziej dotknięta trisomią niż pacjentka z przypadku pierwszego. W większości przypadków, w których badano fibroblasty, odsetek komórek dotkniętych trisomią był mniejszy wśród fibroblastów niż limfocytów. Przeciwnie do pacjentki w przypadku drugim, u której było więcej komórek trisomicznych wśród fibroblastów (18%) niż wśród limfocytów (14%).
Opisywane przez nas dwie pacjentki żyły w wieku roku i sześciu miesięcy. Siedmiu z piętnastu pacjentów opisywanych w Kaminker et al zmarło, większość kilka tygodni po urodzeniu.
Objawy kliniczne pacjentki z przypadku pierwszego nie są związane z zażywaniem przez matkę fluoksetyny podczas ciąży. Udowodniono, że fluoksetyna nie jest substancją teratogenną.
Fenotypowe objawy mozaicyzmu trisomii dziewiątego chromosomu, które są podobne do tych wykazywanych przez trisomię pełną dziewiątego chromosomu, mogą zostać wykryte podczas prenatalnego badania ultrasonograficznego, co pozwala na zbadanie kariotypu płodu w celu potwierdzenia diagnozy.
